كيف يعمل Ozempic وما الذي لا يزال لغزا

أصبحت شركة Ozempic وWegovy وأبناء عمومتها من الشركات الصيدلانية المفضلة في عشرينيات القرن الحادي والعشرين. تساعد هذه الأدوية الأشخاص على فقدان الوزن بشكل أكبر بكثير من النظام الغذائي وممارسة الرياضة وحدهما، في حين بدأت الدراسات تجد أن فوائدها قد تمتد إلى أبعد من ذلك. ولكن ما الذي يجعلها محددة، ولماذا يبدو أنها تؤثر على العديد من الجوانب المختلفة لصحتنا؟

لقد كانت العلاقة بين الحالة الصحية السيئة وارتفاع الوزن دائمًا أكثر تعقيدًا مما يتم تصويره بشكل شائع. لكن الأشخاص الذين يعانون من السمنة يواجهون خطرًا أكبر للإصابة ببعض المشاكل الصحية، والعديد من الأشخاص يريدون إنقاص الوزن لأسباب مفهومة، مثل القدرة على المشي مع ألم أقل في الركبة أو النوم بشكل أكثر صحة دون انقطاع التنفس. لسوء الحظ، كما يمكن أن يخبرك معظم الأشخاص الذين حاولوا إنقاص الوزن، فإنه من الصعب للغاية فقدان قدر كبير من الوزن والحفاظ عليه على المدى الطويل.

لقد أدى ظهور Ozempic وأمثاله إلى تغيير هذا الواقع بشكل كبير، ولكن على الرغم من فعاليته، لا يزال هناك الكثير من المفاهيم الخاطئة والألغاز المحيطة بكيفية عمل هذه الأدوية.

تقليد قوي

العنصر النشط في Ozempic وWegovy من Novo Nordisk هو semaglutide، الذي ينتمي رسميًا إلى مجموعة من الأدوية المعروفة باسم منبهات مستقبلات الببتيد 1 الشبيهة بالجلوكاجون، أو GLP-1RAs للاختصار. GLP-1 هو أحد الهرمونات العديدة التي تلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم عملية التمثيل الغذائي والجوع. ويحقق ذلك من خلال عدة آليات.

عندما نأكل، على سبيل المثال، يبدأ مستوى السكر في الدم في الارتفاع. استجابة لذلك، تطلق الأمعاء GLP-1، والذي بدوره يحفز إنتاج الأنسولين من البنكرياس، والذي ينقل بعد ذلك الجلوكوز من الدم إلى الخلايا، مما يخفض مستويات السكر في الدم. يعمل GLP-1 أيضًا على إبطاء إفراغ الطعام من معدتنا من خلال التفاعل مع العصب المبهم، مما يساعد على تشجيع الشعور بالامتلاء أثناء تناول الطعام. تنتج خلايا معينة في الدماغ GLP-1 أيضًا، ويُعتقد أن هذا GLP-1 الذكي يثبط شهيتنا والرغبة الشديدة في تناول الطعام التي قد تكون لدينا طوال اليوم.

اكتشف العلماء GLP-1 لأول مرة في عام 1986، وسرعان ما جعل التأثير المباشر الذي وجده على إنتاج الأنسولين العلماء يتساءلون عما إذا كان من الممكن استخدام GLP-1 أو شيء مشابه جدًا لعلاج مرض السكري من النوع 2 – وهي حالة تتميز باعتلال مزمن وغير منضبط. مستويات عالية من السكر في الدم. ومع ذلك، لا يستمر GLP-1 الطبيعي لفترة طويلة في أجسامنا، حيث يبلغ نصف عمره دقائق فقط. في نهاية المطاف، تمكن العلماء من تطوير بروتينات معملية يمكنها تنشيط نفس المستقبلات التي يفعلها GLP-1، بينما تستمر لفترة أطول بكثير في نظامنا، GLP-1RAs.

كان أول عقار GLP-1RA تمت الموافقة عليه لعلاج مرض السكري من النوع 2 هو عقار exenatide، وهو النسخة الاصطناعية من البروتين (extenin-4) المشهور الذي تم العثور عليه لأول مرة في سم سحلية Gila الوحشية (الهيلوديرما المشتبه بها). وتبع ذلك استخدام أدوية أخرى لـGLP-1RAs على مر السنين، حيث تمت الموافقة على سيماجلوتيد لأول مرة كدواء لمرض السكري Ozempic في عام 2017. لكن المبدأ الأساسي لهذه الأدوية التي تحاكي الوظائف الطبيعية لـGLP-1 وتعززها بشكل فعال، ظل كما هو، وفقًا لأندريا كوفيلو. ، أخصائي الغدد الصماء والمدير الطبي لبرنامج الوزن الطبي في جامعة نورث كارولينا.

وقال كوفيلو لموقع Gizmodo عبر الهاتف: “عندما بدأوا في إنتاج هذه الإصدارات الاصطناعية وتعديلها قليلاً، قاموا بالفعل بتمديد نصف العمر”. يتميز سيماجلوتايد على وجه الخصوص بنصف عمر يبلغ حوالي أسبوع، وهو أعلى بكثير من 13 ساعة أو نحو ذلك للإكسيناتيد. أحد التعديلات الرئيسية في سيماجلوتيد يمنعه من التحلل السريع بواسطة إنزيم DPP-4، بينما يسمح تعديل آخر له بالارتباط الوثيق بألبومين بروتين مصل الدم، مما يعني أنه يمكن أن يبقى في دمنا لفترة أطول دون أن تتم تصفيته عن طريق الكلى.

على الرغم من أن GLP-1RAs تم تطويرها لأول مرة كعلاج لمرض السكري من النوع 2، إلا أن العلماء اشتبهوا في وقت مبكر من التسعينيات في إمكانية استخدامها أيضًا لعلاج السمنة، نظرًا لتأثير GLP-1 على الجوع والشبع. أول GLP-1RA تمت الموافقة عليه لعلاج السمنة كان ليراجلوتيد في عام 2014، تحت اسم ساكسيندا، في حين تمت الموافقة على نسخة ذات جرعة أعلى من سيماجلوتيد تحت اسم ويجوفي في عام 2021.

ما هو الجيد في GLP-1s

على الرغم من أهمية هذه الأدوية السابقة لـGLP-1 بالنسبة للمرضى، إلا أن وصول سيماجلوتيد غيّر بالفعل مشهد طب السمنة. في التجارب السريرية واسعة النطاق، تبين أن الأشخاص الذين تناولوا Wegovy فقدوا حوالي 15% من وزن الجسم على مدار عام، وهو أعلى بكثير من النجاح النموذجي الذي تحقق مع النظام الغذائي وممارسة الرياضة وحدهما ويتجاوز النجاح النموذجي الذي تحقق مع أدوية السمنة القديمة. وعلى سبيل المقارنة، فقد الأشخاص الذين تناولوا ساكسيندا في تجربة مماثلة حوالي 7.5٪ من وزن الجسم.

أشارت بعض الأبحاث إلى أن الأشخاص الذين يعانون من السمنة ينتجون كمية أقل من GLP-1 الطبيعي استجابةً للطعام، مما قد يساعد في تفسير زيادة وزنهم. وبالنظر إلى ذلك، فمن المغري الاعتقاد بأن هذه الأدوية تعمل ببساطة على إصلاح نقص GLP-1 لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة. ومع ذلك، فإن هذا البحث ليس حاسما، والسمنة تميل إلى أن تكون حالة معقدة مع العديد من العوامل المتفاعلة المختلفة. قد يكون من الدقة أن نقول إن GLP-1RAs هي أداة قوية بشكل خاص يمكننا استخدامها لمعالجة الأسس البيولوجية للسمنة، إن لم تكن الوحيدة المتاحة. ومع ذلك، فإن الأفراد الذين يتناولون هذه الأدوية يشعرون عادةً بإحساس واضح بالارتياح، وغالبًا ما يبلغون عن انخفاض كبير في “ضجيج الطعام”، أو الأفكار المستمرة والمتطفلة حول الطعام.

السنوات التي تلت موافقة Wegovy عززت فوائد GLP-1RAs ليس فقط للسمنة ولكن للعديد من الحالات الصحية الأخرى. لقد وجدت دراسات كبيرة أن سيماجلوتايد يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بمشاكل القلب والكلى لدى الأشخاص الذين يعانون من السمنة المفرطة والمعرضين لخطر أكبر لهم؛ وقد وجد آخرون أدلة مبكرة على أن GLP-1RAs يمكن أن تقلل من خطر الإصابة بالسرطان المرتبط بالسمنة، والاكتئاب، وربما حتى الخرف. يبدو أن الكثير من هذه الفوائد مرتبطة بخسارة الوزن الكبيرة الناتجة عن علاج GLP-1. في حين أن الشخص المصاب بالسمنة ليس بالضرورة أقل صحة من الشخص العادي، إلا أن السمنة ترتبط بمستويات أعلى من الالتهاب وارتفاع ضغط الدم والتغيرات الجسدية الأخرى التي يمكن أن تزيد من خطر تعرضنا لمشاكل صحية مثل مرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب. لذا فإن فقدان الوزن يمكن أن يحسن هذه العوامل نحو الأفضل، لكن هذا وحده لا يفسر كل الفوائد الوردية التي قد تكون مرتبطة بهذه الأدوية.

أشارت بعض الأبحاث إلى أن سيماجلوتيد يمكن أن يحسن صحة القلب حتى لدى الأشخاص الذين يفقدون القليل من الوزن، على سبيل المثال، ربما بسبب تأثيراته على خفض نسبة السكر في الدم أو الالتهاب. وقد وجدت دراسات أخرى بيانات أولية تفيد بأن عقار سيماجلوتايد يمكنه كبح رغبة الناس في تناول الرذائل غير الصحية مثل شرب الكحول بكثرة والمقامرة – وهي ظاهرة غير متوقعة من المحتمل أن تكون مرتبطة بكيفية عمل GLP-1 في الدماغ.

وكما تبين، يبدو أن تأثيرات GLP-1 الطبيعية في تنظيم تناولنا للطعام تأتي في الغالب من GLP-1 المشتق من الدماغ، وليس الأمعاء. ويبدو أن مستقبلات GLP-1 في الدماغ تلعب أيضًا دورًا في تنظيم استجابتنا للمنبهات التي قد تسبب الإدمان مثل الكوكايين والمخدرات الأخرى، ربما من خلال التفاعل مع الدوبامين، وهو ناقل عصبي يشارك بشكل كبير في نظام المكافأة لدينا، على الرغم من أن العلماء ما زالوا غير متأكدين. حول الآليات الدقيقة المعنية. وفي كلتا الحالتين، بدأ الباحثون في إجراء تجارب أكبر على سيماجلوتيد ليس فقط لإدمان الكحول ولكن أيضًا لحالات أخرى مرتبطة بالدماغ مثل مرض الزهايمر.

ما هو الشيء السيئ في GLP-1s

لا يوجد دواء خالي من المخاطر، وGLP-1RAs ليست استثناءً. الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي أعراض الجهاز الهضمي مثل الغثيان والقيء والإمساك. ويمكن تفسير ذلك أيضًا من خلال بيولوجيا GLP-1، وفقًا لكوفييلو.

“لذلك عندما تكون لديك هذه المركبات في مكانك لبضع ساعات، قد يكون لديك ميل إلى التأثيرات التي ربما تكون مفيدة، مثل إبطاء حركة الأمعاء – القليل الذي يمنحك فرصة أفضل للقيام بعمل أكثر كفاءة في هضم الأطعمة وأوضحت. “ولكن إذا قمت بعد ذلك بتمديد نصف العمر إلى يوم واحد، أو الآن سبعة أيام في الأسبوع، فإن هذا التباطؤ في حركة الأمعاء هو ما نعتقد أنه وراء هذا الشعور بالامتلاء، وربما بعض الغثيان الذي يعاني منه الناس، وفي على المدى الطويل، الإمساك، لأن حركة الأمعاء لديك تكون أبطأ قليلاً.

لكن الأخطر من ذلك هو أن علاج GLP-1 يسبب أحيانًا تباطؤًا شديدًا في عملية الهضم، مما قد يؤدي إلى حالة تسمى خزل المعدة. على الرغم من أن خزل المعدة يُعرف بشكل أكثر وضوحًا باسم شلل المعدة، إلا أن المصطلح يغطي أي درجة من تباطؤ إفراغ المعدة تكون ضارة لنا. من الآثار الضارة الخطيرة الأخرى المرتبطة باستخدام GLP-1RA هو العلوص، أو انسداد الأمعاء. في العام الماضي، فرضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تغييرًا على ملصق Ozempic لذكر المخاطر المحتملة للدواء بعد تقارير الأحداث السلبية، على الرغم من أنها لم تصل إلى حد تأكيد العلوص كأثر جانبي.

لحسن الحظ، يبدو أن العلوص وخزل المعدة من المضاعفات النادرة لـ GLP-1RAs. لم يتم حتى الآن إثبات وجود أدلة قوية على بعض الآثار الجانبية الخطيرة المحتملة الأخرى، مثل زيادة خطر الانتحار أو فقدان العضلات الشديد، على الرغم من أنه من المحتمل بالتأكيد أن يجد العلماء مخاطر صحية جديدة غير مثبتة حاليًا. في الوقت الحالي، يبدو أن GLP-1RAs آمن وفعال بالنسبة لغالبية المرضى الذين يتناولونها، وحتى الآثار الجانبية المعدية المعوية غير السارة التي تسببها تميل إلى التلاشي بمرور الوقت.

مستقبل السمنة

في حين أن سيماجلوتيد وأسمائه التجارية أصبحت الملصق الرئيسي لهذا العصر الجديد في علاج السمنة، إلا أنها في الواقع مجرد البداية. على سبيل المثال، أثبت عقار tirzepatide الذي أطلقته شركة Eli Lilly مؤخرًا، والذي يحاكي كلاً من GLP-1 وهرمون آخر مرتبط بالجوع GIP، أنه أكثر فعالية من سيماجلوتيد. كما تعمل شركة نوفو نورديسك وشركات أدوية أخرى على تطوير أدوية بديلة خاصة بها، وبعضها يجمع بين هرمون GLP-1 مع هرمونين آخرين مرتبطين بالجوع. ويعمل آخرون على تسهيل تناول هذه الأدوية، بينما تبحث إحدى الشركات عما إذا كان من الممكن جعل خلايانا تنتج بشكل طبيعي المزيد من GLP-1 بجرعة واحدة مدى الحياة من العلاج الجيني.

على الرغم من أن كل هذه الأبحاث يمكن أن تكون ثورية، إلا أن الأطباء مثل كوفيلو يشيرون إلى أن هذه الأدوية غير قادرة على معالجة الأسباب الجذرية التي تجعل السمنة مشكلة أكبر بمرور الوقت. يبلغ معدل السمنة لدى البالغين في الولايات المتحدة حاليًا حوالي 42%، واستمر انتشار السمنة في الارتفاع في العديد من الولايات حتى منذ الموافقة على Wegovy في عام 2021. وسيواصل العلماء دراسة هذه الأدوية وتحسينها، ولكن هذا مجرد جزء واحد من الحل. النهج الأكبر اللازم لمعالجة مشكلة الصحة العامة المتنامية.

“أعتقد أن ما سنراه للمضي قدمًا سيكون أكثر أناقة في النهج ونأمل أن يتم التسامح معه بشكل أفضل مما نراه الآن. لكن أعتقد أن السؤال الكبير الذي لا يزال قائما هو لماذا رأينا وباء السمنة هذا بشكل عام؟ وقالت: “لم تتم الإجابة على هذا السؤال على الرغم من التقدم الكبير في فهمنا للآليات الجديدة وراء زيادة الوزن الزائد”. “إذا تمكنا من معرفة ما حدث أو ما تغير، ومهاجمة ذلك، فربما يكون الجواب هو إصلاح ذلك وليس بالضرورة الاعتماد على أدوية أفضل وأفضل التي تحاكي أو تكثف الإشارات الطبيعية في الجسم التي كانت مصممة دائمًا للتعامل مع عملية التمثيل الغذائي. “.

لقد تبين أن عقار سيماجلوتايد وغيره من مضادات الجلوتين GLP-1RA أكثر فائدة مما كنا نأمل، ويبدو المستقبل مشرقًا لهذه الأدوية. ولكن هناك بعض المشكلات الصحية التي لا يمكن لأي دواء، مهما بدت معجزة، أن يعالجها بمفرده.